Interazioni farmacocinetiche

Definizione dei termini

La concentrazione di un farmaco nell’organismo può essere aumentata o diminuita dalla somministrazione simultanea di uno o più altri principi attivi. Tale interazione farmacocinetica può provocare una ridotta o aumentata efficacia della sostanza medicinale, nonché effetti indesiderati o tossici. Il termine farmacocinetica segnala che l’interazione avviene a diversi livelli nell’organismo e che possono essere coinvolti diversi meccanismi. Ciò include l’assorbimento del farmaco nell’intestino, ad esempio, la sua distribuzione, il metabolismo nel fegato e altri organi e la sua escrezione attraverso i reni e le vie biliari.

Interazioni a livello di assorbimento del farmaco (assorbimento)

Il riassorbimento descrive l’assorbimento di un farmaco dal sito di applicazione come il tratto gastrointestinale nel flusso sanguigno. Si verifica principalmente nell’intestino tenue. Se, ad esempio, un altro ingrediente attivo modifica la durata della permanenza del farmaco nel tratto gastrointestinale o il valore del pH, forma i cosiddetti complessi con il farmaco o influisce sulla flora intestinale, l’assorbimento può essere compromesso. Un tipico esempio è l’inattivazione di antibiotici dai gruppi di tetratzicline o fluorochinoloni attraverso la formazione di complessi con i cosiddetti cationi polivalenti come Ca2 +, Fe2 +, Zn2 +, Mg2 + o Al3 +.

Interazioni a livello di distribuzione nell’organismo (distribuzione)

La distribuzione include la distribuzione del principio attivo nel flusso sanguigno, nei tessuti e nei vari organi. Il volume di distribuzione viene utilizzato come misura della distribuzione. La distribuzione dipende, tra l’altro, dal flusso sanguigno agli organi, dal legame proteico del principio attivo nel sangue e dalle proprietà fisico-chimiche della sostanza medicinale. Il legame proteico agisce come una sorta di deposito da cui può essere rilasciato il principio attivo libero e non legato. Solo la parte non legata del principio attivo è efficace. Se più farmaci vengono somministrati contemporaneamente, possono competere per i siti di legame sulle proteine plasmatiche e spostarsi dai siti di legame, il che descrive un’altra forma di interazione farmacocinetica. Tali interazioni sono raramente clinicamente rilevanti e solo se il farmaco ha un elevato legame alle proteine, ha un volume di distribuzione relativamente piccolo e ha un intervallo terapeutico ristretto. Un esempio di questo potrebbe essere un’interazione tra il farmaco antiepilettico fenitoina e il farmaco analgesico diclofenac (somministrato per via sistemica), che può aumentare la concentrazione plasmatica e la tossicità della fenitoina.

Interazioni a livello del metabolismo (metabolismo)

Il metabolismo descrive il cambiamento della struttura biochimica del principio attivo nell’organismo con il frequente obiettivo di inattivare il principio attivo e renderlo idrosolubile e quindi facilitarne l’escrezione attraverso i reni o l’intestino. In alcuni casi, le sostanze attive vengono prima formate attraverso il metabolismo (nel caso dei cosiddetti profarmaci inattivi) oppure la sostanza già attiva viene convertita in prodotti intermedi (metaboliti) anch’essi attivi. Un ingrediente attivo può eventualmente essere metabolizzato in dozzine di metaboliti. Gli enzimi del sistema enzimatico del citocromo P-450 (enzimi CYP) svolgono spesso un ruolo nella conversione. Il più comune è il CYP3A4, che è coinvolto nel metabolismo di oltre il 70% di tutti i farmaci. Le interazioni farmacocinetiche avvengono spesso a livello di questi enzimi CYP. Gli enzimi possono essere inibiti (inibizione) o attivati (induzione) in misura maggiore. Un’interazione può già avvenire nelle cellule intestinali o durante il primo passaggio attraverso il fegato, nel cosiddetto metabolismo di primo passaggio. Se una percentuale rilevante del principio attivo è già scomposta per induzione enzimatica, una quantità minore di ingrediente attivo raggiunge il ciclo del sistema e la cosiddetta biodisponibilità diminuisce (effetto di primo passaggio elevato). Per alcuni di questi enzimi CYP esistono differenze di attività geneticamente determinate (polimorfismi). Un esempio è il CYP2D6, per il quale circa l’8% dei cittadini dell’Europa centrale ha una funzione ridotta e sono i cosiddetti metabolizzatori lenti (metabolizzatori lenti). Con lo stesso dosaggio del principio attivo, la concentrazione del principio attivo può essere aumentata nei metabolizzatori lenti e il rischio di tossicità aumenta.

Le interazioni possono avvenire anche a livello di trasportatori di farmaci. Questi svolgono un ruolo, ad esempio, nell’assorbimento di sostanze medicinali nelle cellule intestinali o epatiche o nella loro escrezione nelle vie biliari o nei tubuli renali. I rappresentanti noti includono i trasportatori della glicoproteina P come prodotto del gene MDR1 o gli OATP (OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1).

Interazioni a livello di eliminazione

L’eliminazione descrive la rimozione finale delle sostanze farmaceutiche dall’organismo. Gli organi di eliminazione più importanti sono i reni e il fegato. Le interazioni possono anche verificarsi a livello di eliminazione, che accelera o ritarda l’eliminazione. Ad esempio, i farmaci antipertensivi del gruppo degli ACE inibitori promuovono l’escrezione di sodio nei reni. Di conseguenza, è disponibile meno sodio nel tubulo e quindi viene riassorbito più litio, il che aumenta il livello di litio. Influenzando i trasportatori renali, possono verificarsi anche interazioni clinicamente rilevanti. I FANS come l’ibuprofene possono aumentare la tossicità del metotrexato competendo per i trasportatori di anioni organici (OAT3).

Innovazione

Nei servizi precedentemente disponibili per le interazioni farmacologiche, viene mostrata solo la relazione tra due principi attivi per la valutazione delle interazioni farmacocinetiche. È tuttavia molto più rilevante, ma anche molte volte più complesso, rappresentare l’interazione farmacocinetica di più principi attivi, cioè l’influenza simultanea di più altri principi attivi su una sostanza medicinale. Ad esempio, un singolo inibitore di una via di degradazione avrà un effetto diverso sulla concentrazione di un farmaco nell’organismo rispetto alla somministrazione simultanea di due o più inibitori di questa via di degradazione o anche la combinazione di un inibitore e un induttore. La valutazione quantitativa di interazioni multiple può richiedere misure completamente diverse nella gestione clinica della combinazione di farmaci.

Modelliamo questi effetti multipli e forniamo stime per i cambiamenti dell’AUC nella misura in cui ciò appare ragionevole da considerazioni farmacologiche. Noi usiamo il modello statico meccanicistico in vivo (IMSM) di Tod et al. 2019. Consideriamo solo le interazioni cinetiche lineari.