Interactions pharmacocinétiques

Définition des termes

La concentration d’un médicament dans le corps peut être augmentée ou diminuée par l’administration simultanée d’un ou plusieurs autres ingrédients actifs. Une telle interaction pharmacocinétique peut entraîner une efficacité réduite ou accrue de la substance médicamenteuse ainsi que des effets indésirables ou des effets toxiques. Le terme pharmacocinétique signale que l’interaction a lieu à différents niveaux dans l’organisme et que différents mécanismes peuvent être impliqués. Cela comprend l’absorption du médicament dans l’intestin, par exemple sa distribution, son métabolisme dans le foie et d’autres organes, et son excrétion par les reins et les voies biliaires.

Interactions au niveau de l’absorption du médicament (absorption)

La résorption décrit l’absorption d’un médicament à partir du site d’application tel que le tractus gastro-intestinal dans la circulation sanguine. Il se déroule principalement dans l’intestin grêle. Si, par exemple, un autre ingrédient actif modifie la durée pendant laquelle le médicament reste dans le tractus gastro-intestinal ou la valeur du pH, forme des soi-disant complexes avec le médicament ou affecte la flore intestinale, l’absorption peut être altérée. Un exemple typique est l’inactivation d’antibiotiques des groupes des tétratzyclines ou des fluoroquinolones par formation de complexes avec des cations dits polyvalents tels que Ca2 +, Fe2 +, Zn2 +, Mg2 + ou Al3 +.

Interactions au niveau de la distribution dans l’organisme (distribution)

La distribution comprend la distribution de l’ingrédient actif dans la circulation sanguine, les tissus et divers organes. Le volume de distribution est utilisé comme mesure de la distribution. La distribution dépend, entre autres, du flux sanguin vers les organes, de la liaison protéique de la substance active dans le sang et des propriétés physico-chimiques de la substance médicamenteuse. La liaison aux protéines agit comme une sorte de dépôt à partir duquel l’ingrédient actif libre et non lié peut être libéré. Seule la partie non liée de l’ingrédient actif est efficace. Si plusieurs médicaments sont administrés en même temps, ils peuvent entrer en compétition pour les sites de liaison sur les protéines plasmatiques et se déplacer des sites de liaison, ce qui décrit une autre forme d’interaction pharmacocinétique. De telles interactions sont rarement cliniquement pertinentes et seulement si le médicament a une forte liaison aux protéines, a un volume de distribution relativement petit et a une gamme thérapeutique étroite. Un exemple de ceci serait une interaction entre le médicament antiépileptique phénytoïne et le médicament analgésique diclofénac (administré par voie systémique), qui peut augmenter la concentration plasmatique et la toxicité de la phénytoïne.

Interactions au niveau du métabolisme (métabolisme)

Le métabolisme décrit l’évolution de la structure biochimique du principe actif dans l’organisme dans le but fréquent d’inactiver le principe actif et de le rendre hydrosoluble et de faciliter ainsi son excrétion via les reins ou l’intestin. Dans certains cas, les substances actives sont d’abord formées par métabolisme (dans le cas des promédicaments dits inactifs) ou la substance déjà active est transformée en produits intermédiaires (métabolites) également actifs. Un ingrédient actif peut éventuellement être métabolisé en des dizaines de métabolites. Les enzymes du système enzymatique du cytochrome P-450 (enzymes CYP) jouent souvent un rôle dans la conversion. Le plus courant est le CYP3A4, qui est impliqué dans le métabolisme de plus de 70% de tous les médicaments. Des interactions pharmacocinétiques ont souvent lieu au niveau de ces enzymes CYP. Les enzymes peuvent être inhibées (inhibition) ou activées (induction) dans une plus grande mesure. Une interaction peut déjà avoir lieu dans les cellules intestinales ou lors du premier passage dans le foie, dans le métabolisme dit de premier passage. Si une proportion importante de l’ingrédient actif est déjà décomposée par induction enzymatique, moins d’ingrédient actif atteint le cycle du système et la soi-disant biodisponibilité diminue (effet de premier passage élevé). Pour certaines de ces enzymes CYP, il existe des différences d’activité génétiquement déterminées (polymorphismes). Un exemple est le CYP2D6, pour lequel environ 8% des Européens centraux ont une fonction réduite et sont des métaboliseurs lents (métaboliseurs lents). Avec le même dosage de l’ingrédient actif, la concentration de l’ingrédient actif peut être augmentée chez les métaboliseurs lents et le risque de toxicité augmente.

Des interactions peuvent également avoir lieu au niveau des transporteurs de médicaments. Ceux-ci jouent un rôle, par exemple, dans l’absorption de substances médicinales dans les cellules intestinales ou hépatiques ou dans leur excrétion dans les voies biliaires ou les tubules rénaux. Les représentants connus comprennent les transporteurs de la glycoprotéine P en tant que produit du gène MDR1 ou des OATP (OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1).

Interactions au niveau de l’élimination

L’élimination décrit l’élimination finale des substances pharmaceutiques de l’organisme. Les organes d’élimination les plus importants sont les reins et le foie. Des interactions peuvent également se produire au niveau de l’élimination, ce qui accélère ou retarde l’élimination. Par exemple, les antihypertenseurs du groupe des inhibiteurs de l’ECA favorisent l’excrétion du sodium dans les reins. En conséquence, moins de sodium est disponible dans le tubule et plus de lithium est donc réabsorbé, ce qui augmente le taux de lithium. En influençant les transporteurs rénaux, des interactions cliniquement pertinentes peuvent également se produire. Les AINS comme l’ibuprofène peuvent augmenter la toxicité du méthotrexate en se faisant concurrence pour les transporteurs d’anions organiques (OAT3).

Innovation

Dans les services précédemment disponibles pour les interactions médicamenteuses, seule la relation entre deux principes actifs est présentée pour l’évaluation des interactions pharmacocinétiques. Il est cependant beaucoup plus pertinent, mais aussi beaucoup plus complexe, de décrire l’interaction pharmacocinétique de plusieurs substances actives, c’est-à-dire l’influence simultanée de plusieurs autres substances actives sur une substance médicamenteuse. Par exemple, un seul inhibiteur d’une voie de dégradation aura un effet différent sur la concentration d’un médicament dans l’organisme que l’administration simultanée de deux ou plusieurs inhibiteurs de cette voie de dégradation ou même la combinaison d’un inhibiteur et d’un inducteur. L’évaluation quantitative des interactions multiples peut nécessiter des mesures complètement différentes dans la gestion clinique de l’association médicamenteuse.

Nous modélisons ces effets multiples et fournissons des estimations des modifications de l’ASC dans la mesure où cela semble raisonnable au regard de considérations pharmacologiques. Nous utilisons le modèle statique mécanistique in vivo (IMSM) de Tod et al. 2019. Nous ne considérons que les interactions cinétiques linéaires.