Interacciones farmacocinéticas

Definición de términos

La concentración de un fármaco en el cuerpo se puede aumentar o disminuir mediante la administración simultánea de uno o más de otros ingredientes activos. Tal interacción farmacocinética puede resultar en una eficacia reducida o aumentada de la sustancia medicinal así como efectos indeseables o efectos tóxicos. El término farmacocinética indica que la interacción tiene lugar en diferentes niveles en el organismo y que pueden estar involucrados diferentes mecanismos. Esto incluye la absorción del fármaco en el intestino, por ejemplo, su distribución, metabolismo en el hígado y otros órganos y su excreción a través de los riñones y el tracto biliar.

Interacciones a nivel de absorción de fármacos (absorción)

La reabsorción describe la absorción de un fármaco desde el lugar de aplicación, como el tracto gastrointestinal, hacia el torrente sanguíneo. Ocurre principalmente en el intestino delgado. Si otro ingrediente activo cambia el tiempo que el fármaco permanece en el tracto gastrointestinal o el valor del pH, forma los llamados complejos con el fármaco o influye en la flora intestinal, la absorción puede verse afectada. Un ejemplo típico es la inactivación de antibióticos de los grupos de tetraciclinas o fluoroquinolonas mediante la formación de complejos con los llamados cationes polivalentes como Ca2 +, Fe2 +, Zn2 +, Mg2 + o Al3 +.

Interacciones a nivel de distribución en el organismo (distribución)

La distribución incluye la distribución del ingrediente activo por el torrente sanguíneo, los tejidos y varios órganos. El volumen de distribución se utiliza como medida de la distribución. La distribución depende, entre otras cosas, del flujo sanguíneo a los órganos, de la unión a proteínas del principio activo en la sangre y de las propiedades fisicoquímicas del fármaco. La unión a proteínas actúa como una especie de depósito desde el que se puede liberar el ingrediente activo libre y no unido. Solo la porción no ligada del ingrediente activo es efectiva. Si se administran varios fármacos al mismo tiempo, pueden competir por los sitios de unión en las proteínas plasmáticas y desplazarse de los sitios de unión, lo que describe una forma adicional de interacción farmacocinética. Estas interacciones rara vez son clínicamente relevantes y solo si el fármaco tiene una alta unión a proteínas, tiene un volumen de distribución relativamente pequeño y tiene un rango terapéutico estrecho. Un ejemplo de esto sería una interacción entre el fármaco antiepiléptico fenitoína y el fármaco analgésico diclofenaco (administrado sistémicamente), que puede aumentar la concentración plasmática y la toxicidad de la fenitoína.

Interacciones a nivel del metabolismo (metabolismo)

El metabolismo describe el cambio en la estructura bioquímica del ingrediente activo en el organismo con el objetivo frecuente de inactivar el ingrediente activo y hacerlo soluble en agua y así facilitar su excreción a través de los riñones o el intestino. En algunos casos, las sustancias activas se forman primero a través del metabolismo (en el caso de los denominados profármacos inactivos) o la sustancia ya activa se convierte en productos intermedios (metabolitos) que también son activos. Es posible que un ingrediente activo se metabolice en docenas de metabolitos. Las enzimas del sistema enzimático del citocromo P-450 (enzimas CYP) a menudo juegan un papel en la conversión. El más común es el CYP3A4, que participa en el metabolismo de más del 70% de todos los fármacos. Las interacciones farmacocinéticas a menudo tienen lugar al nivel de estas enzimas CYP. Las enzimas pueden inhibirse (inhibición) o activarse (inducción) en mayor medida. Ya puede tener lugar una interacción en las células intestinales o durante el primer paso por el hígado, en el llamado metabolismo de primer paso. Si una proporción relevante del ingrediente activo ya se descompone por inducción enzimática, menos ingrediente activo llega al ciclo del sistema y la denominada biodisponibilidad disminuye (efecto de primer paso alto). Para algunas de estas enzimas CYP existen diferencias de actividad determinadas genéticamente (polimorfismos). Un ejemplo es CYP2D6, para el cual aproximadamente el 8% de los centroeuropeos tienen una función reducida y son los denominados metabolizadores lentos (metabolizadores lentos). Con la misma dosis de ingrediente activo, la concentración de ingrediente activo puede incrementarse en metabolizadores lentos y aumenta el riesgo de toxicidad.

Las interacciones también pueden tener lugar a nivel de transportadores de fármacos. Estos juegan un papel, por ejemplo, en la absorción de sustancias medicinales en las células intestinales o hepáticas o en su excreción en el tracto biliar o en los túbulos renales. Los representantes conocidos incluyen los transportadores de glicoproteína P como un producto del gen MDR1 o los OATP (OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1).

Interacciones a nivel de eliminación

La eliminación describe la eliminación final de sustancias farmacéuticas del organismo. Los órganos de eliminación más importantes son los riñones y el hígado. Las interacciones también pueden ocurrir a nivel de eliminación, las cuales aceleran o retrasan la eliminación. Por ejemplo, los fármacos antihipertensivos del grupo de los inhibidores de la ECA promueven la excreción de sodio en los riñones. Como resultado, hay menos sodio disponible en el túbulo y, por lo tanto, se reabsorbe más litio, lo que aumenta el nivel de litio. Al influir en los transportadores renales, también pueden ocurrir interacciones clínicamente relevantes. Los AINE como el ibuprofeno pueden aumentar la toxicidad del metotrexato al competir por los transportadores de aniones orgánicos (OAT3).

Innovación

En los servicios previamente disponibles para interacciones medicamentosas, solo se muestra la relación entre dos ingredientes activos para la evaluación de interacciones farmacocinéticas. Sin embargo, es mucho más relevante, pero también muchas veces más complejo, representar la interacción farmacocinética de varios principios activos, es decir, la influencia simultánea de varios otros principios activos sobre un medicamento. Por ejemplo, un único inhibidor de una vía de degradación tendrá un efecto diferente sobre la concentración de un fármaco en el organismo que la administración simultánea de dos o más inhibidores de esta vía de degradación o incluso la combinación de un inhibidor y un inductor. La evaluación cuantitativa de múltiples interacciones puede requerir medidas completamente diferentes en el manejo clínico de la combinación de medicamentos.

Modelamos estos efectos múltiples y proporcionamos estimaciones de los cambios del AUC en la medida en que parezca razonable a partir de consideraciones farmacológicas. Usamos el modelo estático mecanicista in vivo (IMSM) de Tod et al. 2019. Solo consideramos interacciones lineales-cinéticas.