Pharmakokinetische Interaktionen

Begriffsdefinition

Die Konzentration eines Arzneistoffes im Organismus kann durch die gleichzeitige Gabe eines oder mehrerer anderer Wirkstoffe erhöht oder erniedrigt werden. Aus einer derartigen pharmakokinetischen Wechselwirkung können eine verminderte oder verstärkte Wirksamkeit des Arzneistoffes sowie auch unerwünschte Wirkungen respektive toxische Effekte resultieren. Der Begriff Pharmakokinetik signalisiert dabei, dass die Wechselwirkung auf verschiedenen Ebenen im Organismus stattfinden und dass verschiedene Mechanismen beteiligt sein können. Dazu gehören die Aufnahme des Arzneistoffes beispielsweise im Darm, die Verteilung, die Verstoffwechselung in der Leber und anderen Organen und die Ausscheidung über die Nieren und Gallenwege.

Interaktionen auf Ebene der Aufnahme des Arzneistoffes (Resorption)

Die Resorption bezeichnet die Aufnahme eines Arzneistoffes vom Applikationsort wie dem Magen-Darm-Trakt in die Blutbahn. Sie findet meistens im Dünndarm statt. Wenn ein anderer Wirkstoff beispielsweise die Verweildauer des Arzneistoffes im Magen-Darm-Trakt oder den pH-Wert verändert, mit dem Arzneistoff sogenannte Komplexe bildet oder die Darmflora beeinflusst, kann die Aufnahme beeinträchtigt werden. Ein typisches Beispiel ist die Inaktivierung von Antibiotika aus den Gruppen der Tetratzykline oder Fluorchinolone durch Komplexbildung mit sogenannten polyvalenten Kationen wie Ca2+, Fe2+, Zn2+, Mg2+ oder Al3+.

Interaktionen auf Ebene der Verteilung im Organismus (Distribution)

Die Distribution umfasst die Verteilung des Wirkstoffs in den gesamten Blutkreislauf, die Gewebe und in die verschiedenen Organe. Als Mass für die Verteilung wird das Verteilungsvolumen verwendet. Die Verteilung hängt unter anderem vom Blutfluss zu den Organen, der Proteindung des Wirkstoffes im Blut und von den physikochemischen Eigenschaften des Arzneistoffes ab. Die Proteinbindung fungiert dabei als eine Art Depot, aus dem freier, ungebundener Wirktoff freigesetzt werden kann. Nur der ungebundene Anteil des Wirkstoffes ist nämlich wirksam. Bei mehreren gleichzeitig verabreichten Arzneistoffen können diese um die Bindungsstellen an den Plasmaproteinen konkurrieren und sich aus den Bindungsstellen verdrängen, was eine weitere Form einer pharmakokinetischen Interaktion beschreibt. Derartige Interaktionen sind aber eher selten klinisch relevant und zwar nur dann, wenn der Arzneistoff über eine hohe Proteinbindung verfügt, ein verhältismässig kleines Verteilungsvolumen aufweist und eine geringe therapeutische Breite hat. Ein Beispiel hierfür wäre eine Wechselwirkung zwischen dem Antiepileptikum Phenytoin und dem Analgetikum Diclofenac (systemisch verabreicht), bei der sich die Plasmakonzentration und die Toxizität von Phenytoin erhöhen kann.

Interaktionen auf Ebene der Verstoffwechselung (Metabolismus)

Der Metabolismus umschreibt die Veränderung der biochemischen Struktur des Wirkstoffes im Organismus mit dem häufigen Ziel, den Wirkstoff zu inaktivieren und wasserlöslich zu machen und damit die Ausscheidung über die Niere oder den Darm zu erleichtern. Zum Teil werden duch die Metabolisierung erst aktive Wirkstoffe gebildet (bei sogenannten inaktiven Prodrugs) oder der bereits aktive Wirkstoff wird zu ebenfalls aktiven Zwischenprodukten (Metaboliten) umgewandelt. Ein Wirkstoff kann dabei unter Umständen zu Dutzenden von Metaboliten verstoffwechselt werden. Bei der Umwandlung spielen häufig Enzyme aus dem Cytochrom-P-450-Enzymsystem (CYP-Enzyme) eine Rolle. Das häufigst vorkommende ist dabei das CYP3A4, das am Stoffwechsel von mehr als 70% aller Arzneistoffe beteiligt ist. Pharmakokinetische Interaktionen finden häufig auf Ebene dieser CYP-Enzyme statt. Die Enzyme können gehemmt (Inhibition) oder auch verstärkt aktiviert (Induktion) werden. Eine Wechselwirkung kann dabei bereits in den Darmzellen oder bei der ersten Leberpassage stattfinden, im sogenannten First-Pass-Metabolismus. Wird hierbei bereits ein relevanter Anteil des Wirkstoffes durch Enzyminduktion abgebaut, erreicht weniger Wirkstoff den Systemkreislauf und die sogenannte Bioverfügbarkeit sinkt (hoher first-pass-Effekt). Für einige dieser CYP-Enzyme existieren genetisch determinierte Aktivitätsunterschiede (Polymorphismen). Ein Beispiel ist CYP2D6, für das ca. 8% der Mitteleuropäer eine reduzierte Funktion aufweisen und sogenannte poor metabolizer (langsame Metabolisierer) sind. Bei gleicher Dosierung des Wirkstoffes kann bei poor metabolizern die Wirkstoffkonzentration erhöht sein und das Toxizitätsrisiko ansteigen.

Auch auf der Ebene von Arzneistofftransportern können Wechselwirkungen stattfinden. Diese spielen beispielsweise bei der Aufnahme von Arzneistoffen in die Darm- oder Leberzelle oder bei der Ausscheidung in die Gallenwege oder Nierentubuli eine Rolle. Zu den bekannten Vertretern gehören die P-Glykoprotein-Transporter als Produkt des MDR1-Gens oder die OATP’s (OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1).

Interaktionen auf Ebene der Ausscheidung (Elimination)

Die Elimination beschreibt die endgültige Entfernung von pharmazeutischen Stoffen aus dem Organismus. Die wichtigsten Organe der Elimination sind die Nieren und die Leber. Auch auf Ebene der Elimination können Interaktionen auftreten, welche die Ausscheidung entweder beschleunigen oder verzögern. So fördern Blutdrucksenker aus der Gruppe der ACE-Hemmer die Natriumausscheidung in der Niere. In der Folge steht weniger Natrium im Tubulus zur Verfügung und mehr Lithium wird deshalb rückresorbiert, wodurch die Lithiumspiegel steigen. Auch durch Beeinflussung von renalen Transportern können unter Umständen klinisch relevante Interaktionen auftreten. So können NSAR wie Ibuprofen die Toxizität von Methotrexat durch Konkurrenz um organische Anionentransporter (OAT3) erhöhen.

Innovation

In bisher verfügbaren Services zu Arzneimittelinteraktionen wird für die Beurteilung von pharmakokinetischen Interaktionen lediglich die Beziehung zwischen zwei Wirkstoffen dargestellt. Es ist allerdings deutlich relevanter, aber auch um ein Vielfaches komplexer, das pharmakokinetische Zusammenspiel mehrerer Wirkstoffe abzubilden, das heisst die gleichzeitige Beeinflussung eines Arzneistoff durch mehrere andere Wirkstoffe. So wird sich beispielsweise ein einzelner Hemmer eines Abbauweges anders auf die Konzentration eines Arzneistoffes im Organismus auswirken als die gleichzeitige Verabreichung von zwei oder mehr Hemmern dieses Abbauweges oder gar die Kombination aus einem Hemmer und einem Induktor. Die quantitative Beurteilung multipler Interaktionen kann im klinischen Management der Arzneistoffkombination völlig andere Massnahmen erfordern.

Wir modellieren diese multiplen Effekte und liefern Schätzwerte für AUC-Veränderungen, insofern dies aus pharmakologischen Erwägungen sinnvoll erscheint. Wir lehnen uns dabei an das in vivo mechanistic static model (IMSM) von Tod et al. 2019 . Dabei berücksichtigen wir nur linear-kinetische Interaktionen.