Trasmettitore acetilcolina

La neurotrasmissione dell’acetilcolina è bloccata da farmaci anticolinergici che tipicamente si legano ai recettori muscarinici (sottotipi M1-M5) distribuiti in tutto il corpo. L’acetilcolina svolge un ruolo importante in numerose funzioni del corpo. Tra le altre cose, il neurotrasmettitore nel SNC è coinvolto in modo rilevante nel controllo dell’attenzione, nei processi di apprendimento e nell’immagazzinamento del contenuto della memoria, media la contrazione della vescica periferica, controlla la salivazione, la motilità intestinale e abbassa la frequenza cardiaca.

Sintomi e importanza degli effetti collaterali anticolinergici

L’ampia distribuzione dei recettori muscarinici nel corpo umano contribuisce al fatto che i farmaci anticolinergici possono causare una moltitudine di effetti indesiderati (ADR). Le reazioni avverse periferiche più comuni includono secchezza delle fauci, dilatazione pupillare con disturbi dell’accomodazione, visione offuscata e aumento della pressione intraoculare, costipazione, ritenzione urinaria e aumento della frequenza cardiaca. Le ADR centrali sono spesso sonnolenza, vertigini, sonnolenza, disturbi cognitivi e confusione. Le ADR centrali più gravi includono agitazione, disorientamento, atassia, allucinazioni e delirio Nishtala 2016 , Collamati 2016 , Ruxton 2015 , Lopez-Alvarez 2019 , Cardwell 2015.

I risultati di studi più recenti indicano che le ADR anticolinergiche sono associate non solo a una ridotta qualità della vita, ma anche a un aumento dei ricoveri e a un aumento dei tassi di mortalità Ruxton 2015 , Salahudeen 2015 , Tune 1992 , Chwe 2008. Inoltre, gli effetti collaterali anticolinergici sono spesso interpretati erroneamente come (nuove) malattie che insorgono in età avanzata o sono associate al processo di invecchiamento. Collamati 2016 e portano alla prescrizione di farmaci aggiuntivi, che porta alle cosiddette cascate di prescrizioni indesiderate Wawruch 2012.

Suscettibilità nella vecchiaia

I farmaci anticolinergici hanno un rischio maggiore di effetti collaterali, soprattutto negli anziani. Si stima che circa il 20-50% degli anziani sia regolarmente esposto a farmaci con potenziali effetti anticolinergici e il 30-50% dei farmaci prescritti agli anziani abbia una potenziale attività anticolinergica Griebling 2012 , Nishtala 2016. Le persone anziane sono più sensibili agli effetti collaterali anticolinergici dovuti ai cambiamenti fisiologici tipici del processo di invecchiamento Nishtala 2016. A causa del metabolismo e della velocità di eliminazione ridotti negli anziani, i farmaci vengono eliminati più lentamente. Con l’età si riducono anche le riserve colinergiche e la trasmissione colinergica. Inoltre, la permeabilità della barriera emato-encefalica aumenta, il che significa che molecole più grandi e più polari possono entrare nel SNC e le concentrazioni di sostanze attive nel SNC aumentano. Anche l’attività della proteina di efflusso cerebrale P-glicoproteina diminuisce con l’aumentare dell’età, cosicché i substrati con proprietà anticolinergiche (ad es. Trospio cloruro e darifenacina) possono aumentare il rischio di tossicità anticolinergica centrale Nishtala 2016 , Lopez-Alvarez 2019 , Bostock 2010. Inoltre, ci sono fattori come la frequente polifarmacia nella vecchiaia, le interazioni farmacologiche e le caratteristiche individuali (ad esempio malattie come la demenza di Alzheimer), che possono anche promuovere effetti collaterali anticolinergici.

Classificazioni precedenti

Ad oggi sono state pubblicate in letteratura più di 20 diverse classificazioni, strumenti e punteggi per identificare farmaci con proprietà anticolinergiche e per poter stimare il carico anticolinergico per il paziente Lavrador 2021 , Carnahan 2006 , Ancelin 2006 , Chew 2008 , Rudolph 2008 , Han 2008 , Honours 2010 , Sittironnarit 2011. Tuttavia, l’impostazione e la progettazione dello studio, le popolazioni di pazienti e le misurazioni dei risultati sono estremamente eterogenee e la classificazione dei farmaci in categorie di rischio anticolinergico è incoerente. Di conseguenza, è quasi impossibile per il medico e il farmacista decidere quale punteggio può essere utilizzato al meglio per prevedere il rischio per il singolo paziente. Inoltre, varie caratteristiche del paziente e del farmaco non sono state ancora prese in considerazione nelle classificazioni, o solo in misura insufficiente, che, tuttavia, sembrano essenziali per una previsione affidabile del rischio.

Valutazione e ulteriore sviluppo

La nostra valutazione si basa attualmente sulle pubblicazioni di Duran 2013 e Kiesel 2018. Come ulteriore sviluppo, è prevista la creazione di un modello predittivo in grado di predire ADR anticolinergiche cumulative (non lineari) su base specifica del paziente. Vengono prese in considerazione le caratteristiche rilevanti del paziente che potenzialmente hanno un’influenza sul carico anticolinergico, come le malattie sottostanti, l’età, la capacità escretoria e le modificazioni farmacocinetiche associate, nonché le caratteristiche genetiche. Inoltre, sono incluse anche caratteristiche rilevanti della sostanza, come la penetrazione nel SNC al fine di differenziare meglio la tossicità periferica e nel SNC, l’affinità di legame per i sottotipi e i dosaggi dei recettori muscarinici. Anche quest’ultimo è rilevante, poiché è stato dimostrato un profilo di tossicità dose-dipendente per varie sostanze (ad esempio, la scopolamina porta a xerostomia a basse dosi, mentre la frequenza cardiaca è influenzata anche a dosi più elevate Renner 2005.

Il modello deve essere convalidato in uno studio clinico prospettico e la relazione tra l’esposizione agli anticolinergici e l’esito clinico deve essere valutata. Per questo stiamo cercando partner di cooperazione scientifica.