Transmitter Acetylcholin

Die Neurotransmission von Acetylcholin wird durch anticholinerg wirkende Arzneimittel blockiert, welche typischerweise an Muskarinrezeptoren (Subtypen M1-M5) binden, die im ganzen Körper verteilt sind. Acetylcholin spielt eine wichtige Rolle bei zahlreichen Körperfunktionen. Unter anderem ist der Neurotransmitter im ZNS an der Steuerung der Aufmerksamkeit, an Lernvorgängen und bei der Speicherung von Gedächtnisinhalten relevant beteiligt, es vermittelt peripher die Blasenkontraktion, steuert den Speichelfluss, die Darmmotilität und senkt die Herzfrequenz.

Symptome und Bedeutung anticholinerger Nebenwirkungen

Die weite Verteilung von Muskarinrezeptoren im menschlichen Körper trägt dazu bei, dass anticholinerg wirkende Arzneimittel eine Vielzahl von unerwünschten Wirkungen (UAW) verursachen können. Zu den häufigsten peripheren UAW zählen Mundtrockenheit, Pupillendilatation mit Akkomdationsstörungen, Verschwommensehen und erhöhter intraokularer Druck, Obstipation, Harnretention und Herzfrequenzanstieg. Als zentrale UAW werden häufig Schläfrigkeit, Schwindel, Benommenheit, kognitive Einschränkungen und Verwirrtheit beobachtet. Zu den schwerwiegenderen zentralen UAW zählen Agitation, Desorientiertheit, Ataxie, Halluzinationen und Delir Nishtala 2016, Collamati 2016, Ruxton 2015, Lopez-Alvarez 2019, Cardwell 2015.

Neuere Studienergebnisse weisen darauf hin, dass anticholinerge UAW nicht nur mit verminderter Lebensqualität, sondern auch mit vermehrten Hospitalisierungen und erhöhten Mortalitätsraten assoziiert sind Ruxton 2015, Salahudeen 2015, Tune 1992, Chwe 2008. Anticholinerge Nebenwirkungen werden zudem häufig als im Alter entstehende bzw. mit dem Alterungsprozess assoziierte (Neu-) Erkrankungen fehlinterpretiert Collamati 2016 und führen zur Verschreibung zusätzlicher Medikamente, was in sogenannten unerwünschten Verschreibungskaskaden mündet Wawruch 2012.

Suszeptibilität im Alter

Anticholinerg wirkende Arzneimittel haben insbesondere bei älteren Menschen ein höheres Risiko für Nebenwirkungen. Nach Schätzungen sind ungefähr 20–50% der älteren Menschen regelmässig Arzneimitteln mit potenziellen anticholinergen Wirkungen ausgesetzt, und 30–50% der Arzneimittel, die älteren Menschen verschrieben werden, weisen eine potenzielle anticholinerge Aktivität auf Griebling 2012, Nishtala 2016. Ältere Menschen reagieren aufgrund physiologischer, für den Alterungsprozess typischer Veränderungen, empfindlicher auf anticholinerge Nebenwirkungen Nishtala 2016. Aufgrund des verringerten Metabolismus und der verlangsamten Elimination bei älteren Patienten werden Medikamente langsamer ausgeschieden. Die cholinergen Reserven und die cholinerge Übertragung sind zudem im Alter reduziert. Des Weiteren nimmt die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke zu, was dazu führt, dass grössere und polare Moleküle ins ZNS gelangen können und die Wirkstoffkonzentrationen im ZNS ansteigen. Die Aktivität des zerebralen Effluxproteins P-Glykoprotein nimmt mit zunehmendem Alter ebenfalls ab, so dass bei Substraten mit anticholinergen Eigenschaften (z. B. Trospiumchlorid und Darifenacin) das Risiko für eine zentrale anticholinerge Toxizität zunehmen kann Nishtala 2016, Lopez-Alvarez 2019, Bostock 2010. Hinzu kommen Faktoren wie die häufige Polypharmazie im Alter, Arzneimittel-Wechselwirkungen und individuelle Merkmale (beispielsweise Erkrankungen wie Alzheimer-Demenz), die anticholinerge Nebenwirkungen zusätzlich begünstigen können.

Bisherige Klassifikationen

In der Literatur wurden bisher mehr als 20 verschiedene Klassifikationen, Tools und Scores publiziert, um Arzneimittel mit anticholinergen Eigenschaften identifizieren und die anticholinerge Belastung für den Patienten abschätzen zu können Lavrador 2021, Carnahan 2006, Ancelin 2006, Chew 2008, Rudolph 2008, Han 2008, Ehrt 2010, Sittironnarit 2011. Studiensetting und -design, Patientenpopulationen und Ergebnis-Messungen sind jedoch äusserst heterogen, und die Einteilung der Arzneimittel in anticholinerge Risikokategorien ist inkonsistent. Folglich ist es für den Arzt und Apotheker nahezu unmöglich, zu entscheiden, mit welchem Score sich für den einzelnen Patienten das Risiko am besten vorhersagen lässt. Zudem werden verschiedene Charakteristika des Patienten und der Arzneimittel bisher nicht oder nur ungenügend in den Klassifikationen berücksichtigt, die aber für eine zuverlässige Risikoprädiktion unerlässlich scheinen.

Bewertung und Weiterentwicklung

Unsere Bewertung basiert derzeit auf den Publikationen von Duran 2013 und Kiesel 2018. Als Weiterentwicklung ist die die Erstellung eines prädiktiven Modells angedacht, das kumulative (nicht-lineare) anticholinerge UAW patientenspezifisch vorherzusagen vermag. Berücksichtigt werden dabei relevante Patientencharakteristika, die potenziell einen Einfluss auf die anticholinerge Last haben, wie Grunderkrankungen, Alter, Ausscheidungskapazität und damit einhergehende pharmakokinetische Veränderungen sowie genetische Merkmale. Daneben werden auch relevante Substanzcharakteristika einbezogen, wie ZNS-Gängigkeit, um die periphere und ZNS-Toxizität besser differenzieren zu können, Bindungsaffinität zu den Muskarinrezeptor-Subtypen und Dosierungen. Letzteres ist ebenfalls relevant, da für verschiedene Substanzen ein dosisabhängiges Toxizitätsprofil gezeigt werden konnte (beispielsweise führt Scopolamin in niedrigen Dosierungen zu Xerostomie, in höheren Dosierungen wird die Herzfrequenz zusätzlich beeinflusst Renner 2005.

In einer prospektiven klinischen Studie soll das Modell validiert und der Zusammenhang zwischen anticholinerger Belastung und klinischem Outcome evaluiert werden. Hierfür suchen wir wissenschaftliche Kooperationspartner.